ניתוח משולב של מספר מחקרי ציר: מחקר הפאזה ה-II STARTRK-2, מחקר הפאזה ה-I STARTRK-1ומחקר הפאזה ה-I-ALKA, הדגים כי מתן entrectinib הוביל להתכווצות הגידולים (שיעור תגובה כולל; ORR) בקרב 77.4% מהחולים עם סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC) החיובי ל-ROS1, מקומי מתקדם או גרורתי[1].

בנוסף, entrectinib הדגימה תגובה ממושכת של יותר משנתיים (משך התגובה [DoR]י= 24.6 חודשים). [1] חשוב לציין כי הטיפול ב-entrectinib הוביל להתכווצות הגידולים ביותר ממחצית מהחולים אשר מחלתם עירבה את מערכת העצבים המרכזית (CNS)י(ORR עבור גידולים תוך- גולגולתיים: 55.0%).[1] פרופיל הבטיחות של entrectinib היה עקבי לזה אשר נצפה בעבר, ולא זוהו סימני בטיחות חדשים.[1] בהסתמך על הניתוח המשולב של מחקרים אלה, חברת Roche מתכננת להגיש נתונים אלה לרשויות הבריאות ברחבי העולם.

מוטציות איחוי בגן ROS1 מזוהות ב-1%-2% מחולי NSCLC .[2]NSCLC הוא הסוג השכיח ביותר של סרטן ריאה ואחראי ל-85% מכלל האבחנות של סרטן ריאה.[3] כ-30-40% מחולי NSCLC עם מוטציה ב-ROS1 סובלים מגרורות מוחיות בעת האבחנה. [4]

תוצאות אלו אודות ROS1 הוצגו בכנס סרטן הריאה העולמי (WCLC) לשנת 2018 בטורונטו, קנדה, בחודש ספטמבר האחרון.

Entrectinibי(RXDX-101) הוא תכשיר פומי מחקרי הנמצא בשלבי פיתוח לטיפול בגידולים סולידיים בשלב מתקדם או גרורתי, הנושאים מוטציות איחוי בגנים NTRK1/2/3 או בגן ROS1. זהו מעכב טירוזין קינאז סלקטיבי הפעיל ב-CNS, המיועד לעכב את פעילות הקינאז של החלבונים TRK A/B/C ו-ROS1, אשר, בעקבות מוטציות איחוי משפעלות, מאיצים את השגשוג בסוגי סרטן מסוימים.[8,9] Entrectinib יכולה לחסום את פעילות הקינאז של ROS1 ו-NTRK, ועשויה להוביל למותם של תאים סרטניים הנושאים מוטציות איחוי בגנים ROS1 ו-NTRK.י[8,9] 

Entrectinib נחקרה במגוון סוגי גידולים סולידיים, לרבות סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים, סרטן הלבלב, גידולי סרקומה, סרטן בלוטת התריס, סרטן בלוטות הרוק, גידולים סטרומליים במערכת העיכול (GIST) וגידולים סרטניים ממקור ראשוני בלתי ידוע (CUP).י[5-7]

 ניתוח הנתונים המשולב
הניתוח המשולב כלל נתונים מ-53 חולים עם מוטציות איחוי משפעלות בגן ROS1 ממחקר הפאזה ה-II STARTRK-2, מחקר הפאזה ה-I STARTRK-1  ומחקר הפאזה ה-I-ALKAי[1]. המחקרים גייסו חולים ב-15 מדינות וביותר מ-150 מרכזי מחקר קליני. [1] 

  • STARTRK-2 הוא "מחקר סל" פאזה II, גלובלי, רב-מרכזי בתווית פתוחה בחולים עם גידולים סולידיים הנושאים מוטציות איחוי בגנים NTRK1/2/3  או ROS1 (חיוביים ל-ROS1).י[5] מדד התוצא העיקרי הוא ORR.י[5] מדדי תוצאה משניים כוללים DOR, משך הזמן לתגובה, שיעור התועלת הקלינית, תגובת גידולים תוך-גולגולתיים, הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS),יCNS PFS והישרדות כללית (OS).י[5]
  • STARTRK-1 הוא מחקר פאזה I, רב-מרכזי, בתווית פתוחה להעלאת מינון במשטר טיפול יומיומי רציף בחולים עם גידולים סולידיים הנושאים מוטציות איחוי בגנים NTRK1/2/3 או ROS1 בארה"ב ובדרום קוריאה. [6] המחקר בחן את הבטיחות והסבילות של entrectinib באמצעות תוכנית העלאת מינונים סטנדרטית במטרה לקבוע את המינון המומלץ לפאזה II.י[6]
  • ALKA הוא מחקר פאזה I, רב-מרכזי אשר התקיים באיטליה, בתווית פתוחה להעלאת מינונים בתכנית טיפול לסירוגין ובתכנית טיפול רציף ב-entrectinib בחולים עם גידולים סולידיים בשלב מתקדם או גרורתי, הנושאים מוטציות איחוי בגן ROS1.י[7]

תופעות הלוואי אשר דווחו בשכיחות הגבוהה ביותר היו תופעות שפגעו במערכת העצבים המרכזית, וכן עצירות, שינוי בחוש הטעם (דיסגאוזיה) ותשישות. [1]

"תוצאות אלו מראות את הפוטנציאל של תרופות ממוקדות להעניק אפשרויות טיפול מותאמות אישית ויעילות עבור חולים עם סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים, לרבות חולים שגידוליהם התפשטו למערכת העצבים המרכזית", כך לדברי ד"ר סנדרה הורנינג, מנהלת רפואית ראשית בחברת Roche וראש פיתוח המוצר הגלובלית. "כמו כן, אנו חוקרים את התכשיר  entrectinib בגידולים חיוביים למוטציית איחוי ב-NTRK במספר סוגי סרטן שונים, ואנו מצפים להציג תוצאות אלו בעתיד הקרוב".

ספרות:

[1] Doebele R et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Canada. Abstract 13903.

[2] Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012; 30(8):863-70.

[3] American Cancer Society. What Is Non-Small Cell Lung Cancer? [Internet; cited 2018 September 05]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html.

[4] Patil T, et al. The Incidence of Brain Metastases in Stage IV ROS1-Rearranged Non–Small Cell Lung Cancer and Rate of Central Nervous System Progression on Crizotinib, J Thoracic Oncol. 2018.

[5] ClinicalTrials.gov. Basket Study of Entrectinib (RXDX-101) for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 (Trk A/B/C), ROS1, or ALK Gene Rearrangements (Fusions) (STARTRK-2). [Internet; cited 2018 September 05]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568267

[6] ClinicalTrials.gov. Study of Oral RXDX-101 in Adult Patients With Locally Advanced or Metastatic Cancer Targeting NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, or ALK Molecular Alterations. (STARTRK-1). [Internet; cited 2018 September 05]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02097810

[7] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.

[8] Ahn M-J, Cho BC, Siena S, et al. Entrectinib in patients with locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8564.

[9] Rolfo, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2015;24(11):1493-500.

[10] GLOBOCAN. Lung Cancer. [Internet; cited 2018 September 05]. Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf

 

נושאים קשורים:  סרטן ריאות,  ROS1,  Entrectinib,  מחקרים